Die Thermodynamik beschrieb das Gesamtverhalten von Wärme, Arbeit und Entropie nahezu ohne mikroskopischen Inhalt. Die Statistische Mechanik — in den 1870er Jahren von Ludwig Boltzmann in Wien und J. Willard Gibbs in New Haven entwickelt — schob die fehlende Ebene darunter: die makroskopischen Eigenschaften der Materie sind statistische Mittel über eine ungeheure Zahl mikroskopischer Konfigurationen. In einem Gas in einem Kasten stecken 10²³ Moleküle; keiner kann sie einzeln verfolgen, doch statistische Aussagen sind möglich, und die Statistik bestimmt Temperatur, Druck und Entropie. Der Vorschlag war so radikal, dass Boltzmanns Zeitgenossen ihn einen Romantiker nannten — Atome selbst galten noch nicht als gesicherte Physik. Boltzmann nahm sich 1906 das Leben, erschöpft von der Verteidigung; die Bestätigung kam kurz darauf, als Perrins Experimente (1908–09) Einsteins Analyse der Brownschen Bewegung von 1905 bestätigten und den ersten direkten Beleg für die Realität der Atome lieferten.
Man betrachte ein System mit vielen mikroskopischen Freiheitsgraden — ein Gas aus Molekülen, einen Magneten aus Spins, einen Kristall aus schwingenden Atomen. Das System nimmt zu jedem Zeitpunkt einen von astronomisch vielen Mikrozuständen ein, die jeweils Ort und Impuls (oder Spinrichtung oder Schwingungsphase) jedes Bestandteils festlegen. Der Makrozustand — was wir auf menschlichen Größenordnungen wahrnehmen — ist eine gröbere Beschreibung: Temperatur, Druck, Energie, Magnetisierung. Jeder Makrozustand ist mit einer ungeheuren Zahl von Mikrozuständen verträglich. Boltzmanns zentrale Einsicht: der beobachtete Makrozustand ist überwältigend derjenige mit den meisten Mikrozuständen — nicht weil die anderen verboten wären, sondern weil sie bei gleichmäßiger Stichprobennahme im Phasenraum weit weniger wahrscheinlich sind. Die Boltzmann-Entropieformel S = k_B · ln W (auf seinem Wiener Grabstein eingemeißelt) besagt: die Entropie ist der Logarithmus der Zahl W der mit dem Makrozustand verträglichen Mikrozustände. Die Boltzmann-Verteilung P(Zustand) ∝ e^(−E/k_BT) sagt, dass die Wahrscheinlichkeit, das System im thermischen Gleichgewicht bei Temperatur T in einem Zustand mit Energie E zu finden, in E/k_BT exponentiell unterdrückt ist. Die Zustandssumme Z = Σ e^(−E/k_BT) codiert die gesamte Thermodynamik: freie Energie, innere Energie, Entropie und Wärmekapazität ergeben sich aus Z durch Differentiation. Auf der Quantenebene gelten andere Statistiken: Maxwell-Boltzmann für unterscheidbare klassische Teilchen, Fermi-Dirac für Fermionen (Elektronen, mit Pauli-Ausschluss), Bose-Einstein für Bosonen (Photonen, mit erlaubter Kondensation). Gleichgewicht ist der Makrozustand maximaler Entropie unter den Nebenbedingungen. Phasenübergänge zeigen sich als singuläres Verhalten der Zustandssumme, sobald Parameter kritische Werte überschreiten.
Die Physik der kondensierten Materie — das größte Teilgebiet der heutigen Physik — ist im Kern angewandte Statistische Mechanik: Supraleiter, Suprafluide, Spingläser, Bose-Einstein-Kondensate, Quanten-Hall-Systeme, topologische Isolatoren. Die Materialwissenschaft entwirft Legierungen und Polymere mit statistisch-mechanischen Berechnungen der freien Energie. Die chemische Kinetik nutzt Boltzmann-Verteilungen für Reaktionsraten (die Arrhenius-Gleichung). Biologie: Proteinfaltung, RNA-Strukturvorhersage, evolutionäre Fitnesslandschaften sind im Kern statistisch-mechanische Probleme. Markov-Chain-Monte-Carlo-Verfahren im maschinellen Lernen leiten sich begrifflich aus statistisch-mechanischen Sampling-Techniken her. Das Ising-Modell ist das Zugpferd der numerischen Physik, und moderne energiebasierte Modelle — Hopfield-Netze, Boltzmann-Maschinen und die Diffusionsmodelle hinter den heutigen Bildgeneratoren — sind statistisch-mechanische Objekte.