1838 prägte der niederländische Chemiker Gerardus Mulder das Wort Protein (vom griechischen prōteios, „von erstrangiger Bedeutung“) für eine Klasse stickstoffreicher Substanzen, von denen er meinte, sie hätten eine gemeinsame Zusammensetzung. Bei der Zusammensetzung lag er falsch, bei der Bedeutung richtig: Proteine sind die molekularen Maschinen, aus denen Leben gebaut ist — sie katalysieren als Enzyme jede biochemische Reaktion, geben Struktur (Kollagen, Keratin, Aktin), übertragen Signale (Hormone, Rezeptoren), erkennen Fremdstoffe (Antikörper), transportieren Fracht (Hämoglobin, Kinesine), erzeugen Bewegung (Myosin) und lesen, kopieren und reparieren das Genom. Über den größten Teil des zwanzigsten Jahrhunderts galt das Vorhersagen der dreidimensionalen Struktur eines Proteins aus seiner Aminosäuresequenz — das Proteinfaltungsproblem — als eine der tiefsten ungelösten Aufgaben der Biologie. 2020 hat DeepMinds AlphaFold 2 sie weitgehend gelöst.
Proteine sind lineare Polymere aus Aminosäuren — zwanzig Standardvarianten in nahezu allem Leben — verknüpft durch Peptidbindungen, mit der Primärstruktur als linearer Sequenz, der Sekundärstruktur als lokalen Mustern (α-Helices und β-Faltblätter, gehalten durch Wasserstoffbrücken), der Tertiärstruktur als der vollständigen dreidimensionalen Faltung einer Kette und der Quartärstruktur als Zusammenlagerung mehrerer Ketten. Die Faltung treiben hydrophobe Wechselwirkungen voran (wassermeidende Reste klappen nach innen), Wasserstoffbrücken halten sie in Form, und Van-der-Waals-Kontakte, Salzbrücken und Disulfidbrücken stimmen sie fein ab. Das Anfinsen-Experiment (1961) zeigte: die Faltung steckt in der Sequenz. Schwer war die Vorhersage, weil der Konformationsraum astronomisch ist (ein Protein mit 100 Resten hat ~10⁶⁰ mögliche Konformationen) und die Faltung kooperativ verläuft. Enzyme beschleunigen biochemische Reaktionen um Faktoren von 10⁶ bis 10²³, indem sie das Substrat in einem aktiven Zentrum mit passender Geometrie und Elektrostatik binden und den Übergangszustand stabilisieren; die Michaelis-Menten-Kinetik (1913) gibt die Rate als V = V_max × [S] / (K_m + [S]) an. Allosterie reguliert viele Enzyme über Bindungsstellen, die vom aktiven Zentrum getrennt sind; Cofaktoren (Metalle, NAD+, ATP) erweitern die Chemie über das hinaus, was zwanzig Aminosäuren allein leisten; posttranslationale Modifikationen (Phosphorylierung, Methylierung, Acetylierung, Glykosylierung, Ubiquitinierung) dehnen das Funktionsrepertoire weiter — ein einzelnes Gen kann Dutzende verschiedener Funktionszustände hervorbringen. Fehlfaltung macht krank: Alzheimer (Amyloid-β-Plaques und Tau-Tangles), Parkinson (α-Synuclein), Huntington (mutiertes Huntingtin) und die Prionenkrankheiten sind allesamt Protein-Aggregationskrankheiten. Die Proteinqualitätskontrolle — Chaperone, die beim Falten helfen, das Proteasom, das beschädigte Proteine abbaut, die Autophagie, die größere Aggregate entsorgt — gehört zu den aufwendigsten Wartungssystemen der Zelle.
AlphaFold 2 (DeepMind, 2021) erreichte beim seit fünfzig Jahren stehengebliebenen Problem der Proteinstrukturvorhersage nahezu experimentelle Genauigkeit: neuronale Netze, trainiert auf der Protein Data Bank und auf evolutionärer Information aus multiplen Sequenzalignments, sagen Strukturen aus der Sequenz in Minuten mit einem medianen RMSD von rund 1 Å voraus. Die AlphaFold Protein Structure Database (2022) veröffentlichte 200 Millionen vorhergesagte Strukturen, und AlphaFold 3 (2024) erweiterte die Vorhersage auf Protein-Ligand-Komplexe, Protein-DNA-Wechselwirkungen und posttranslational modifizierte Proteine. Den Nobelpreis für Chemie 2024 teilten sich Demis Hassabis und John Jumper (für AlphaFold) und David Baker (für De-novo-Proteindesign per RFdiffusion). Therapeutische Proteine (monoklonale Antikörper, Ersatzenzyme, GLP-1-Agonisten, mRNA-codierte Antigene) sind heute die am schnellsten wachsende Wirkstoffklasse der Pharmaindustrie.