Proteinfehlfaltung in der Neurodegeneration

Die Aufgabe eines Proteins hängt von seiner Gestalt ab: Eine Kette von Aminosäuren faltet sich zu einer bestimmten dreidimensionalen Form, und diese Geometrie — nicht die Sequenz allein — ist es, die die Arbeit verrichtet. Geht die Faltung fehl, beschränkt sich der Schaden nicht auf den Verlust der Aktivität. Eine Fehlfaltung kann klebrige, normalerweise im Inneren des Moleküls verborgene Oberflächen freilegen, und über diese Oberflächen haken sich die Kopien ineinander und verklumpen. Über nahezu alle neurodegenerativen Erkrankungen hinweg wiederholt sich dann dasselbe molekulare Muster: ein normalerweise lösliches Protein faltet falsch, aggregiert zu unlöslichen Fibrillen, breitet sich in prionartiger Weise von Zelle zu Zelle aus und tötet die Zellen, in denen es sich anreichert. Amyloid-β und Tau bei Alzheimer. α-Synuclein bei Parkinson und der Lewy-Körperchen-Demenz. Huntingtin bei Chorea Huntington. TDP-43 und SOD1 bei der ALS. Prion-Protein bei Creutzfeldt-Jakob. Klinisch unterscheiden sich die Krankheiten, weil jede andere Neuronenpopulationen trifft; die zugrunde liegende Maschinerie ist verdächtig ähnlich.

Die Aggregate selbst teilen eine Struktur. Fehlgefaltete Ketten lagern sich zu geordneten, selbstvermehrenden Fibrillen zusammen, dem Amyloid — einer Kreuz-β-Architektur, die so stabil ist, dass sie den gewöhnlichen Abbauwegen der Zelle widersteht, was mit erklärt, warum sie sich anhäuft. Die Huntington-Krankheit gab den klarsten Einstieg: eine autosomal-dominante CAG-Repeat-Expansion im Huntingtin-Gen, vollständig penetrant, typischerweise mit Beginn im mittleren Lebensalter und mit der charakteristischen Chorea (unwillkürliche, tanzartige Bewegungen), kognitivem Verfall und psychiatrischen Begleiterscheinungen; das fehlgefaltete Huntingtin tötet die mittelgroßen stacheligen Neurone im Striatum. Die ALS (amyotrophe Lateralsklerose, Lou-Gehrig-Krankheit) ist heterogen: Motoneuron-Degeneration mit TDP-43-Pathologie in den meisten sporadischen Fällen; SOD1 bei 1–2 % (die Entdeckung, mit der 1993 die molekulare Ära des Felds begann); die C9orf72-Hexanukleotid-Repeat-Expansion ist die häufigste genetische Ursache und zugleich Brücke zur frontotemporalen Demenz. Die frontotemporalen Demenzen (FTD) — behaviorale, semantische und progressiv non-fluente Varianten, mit Tau- oder TDP-43-Pathologie — überschneiden sich klinisch und pathologisch mit der ALS. Die Prionenerkrankungen (CJD, Kuru, tödliche familiäre Insomnie) sind der Grenzfall: fehlgefaltetes Prion-Protein katalysiert direkt die Fehlfaltung des normalen Prion-Proteins und treibt einen raschen Verlauf bis zum Tod innerhalb weniger Monate. Die Hypothese der prionartigen Ausbreitung (Spillantini, Braak und andere, in den 2010er Jahren) verallgemeinerte diesen Mechanismus auf alle übrigen — jedes fehlgefaltete Protein wirkt als Vorlage, die ihre eigene Form den gesunden Nachbarn aufzwingt, und die Verderbnis breitet sich entlang verbundener Schaltkreise durchs Gewebe aus, was die lange fehlende Erklärung dafür liefert, warum jede dieser Krankheiten eine charakteristische anatomische Progression zeigt. Die Zelle ist all dem nicht wehrlos ausgeliefert: Chaperone falten geschädigte Proteine neu oder geleiten sie ab, und das Proteostase-Netzwerk — die Abbau- und Entsorgungsmaschinerie, die das Proteom überwacht — beseitigt, was sich nicht mehr retten lässt. Doch dieser Apparat erlahmt mit dem Alter, die Geschwindigkeit der Fehlfaltung übersteigt die der Reparatur, und dieses Ungleichgewicht ist ein wesentlicher Grund, weshalb es sich überwiegend um Krankheiten des späteren Lebens handelt.