Über nahezu alle neurodegenerativen Erkrankungen hinweg wiederholt sich dasselbe molekulare Muster: ein normalerweise lösliches Protein faltet falsch, aggregiert zu unlöslichen Fibrillen, breitet sich in prionartiger Weise von Zelle zu Zelle aus und tötet die Zellen, in denen es sich anreichert. Amyloid-β und Tau bei Alzheimer. α-Synuclein bei Parkinson und der Lewy-Körperchen-Demenz. Huntingtin bei Chorea Huntington. TDP-43 und SOD1 bei der ALS. Prion-Protein bei Creutzfeldt-Jakob. Klinisch unterscheiden sich die Krankheiten, weil jede andere Neuronenpopulationen trifft; die zugrunde liegende Maschinerie ist verdächtig ähnlich.
Die Huntington-Krankheit gab den klarsten Einstieg: eine autosomal-dominante CAG-Repeat-Expansion im Huntingtin-Gen, vollständig penetrant, typischerweise mit Beginn im mittleren Lebensalter und mit der charakteristischen Chorea (unwillkürliche, tanzartige Bewegungen), kognitivem Verfall und psychiatrischen Begleiterscheinungen; das fehlgefaltete Huntingtin tötet die mittelgroßen stacheligen Neurone im Striatum. Die ALS (amyotrophe Lateralsklerose, Lou-Gehrig-Krankheit) ist heterogen: Motoneuron-Degeneration mit TDP-43-Pathologie in den meisten sporadischen Fällen; SOD1 bei 1–2 % (die Entdeckung, mit der 1993 die molekulare Ära des Felds begann); die C9orf72-Hexanukleotid-Repeat-Expansion ist die häufigste genetische Ursache und zugleich Brücke zur frontotemporalen Demenz. Die frontotemporalen Demenzen (FTD) — behaviorale, semantische und progressiv non-fluente Varianten, mit Tau- oder TDP-43-Pathologie — überschneiden sich klinisch und pathologisch mit der ALS. Die Prionenerkrankungen (CJD, Kuru, tödliche familiäre Insomnie) sind der Grenzfall: fehlgefaltetes Prion-Protein katalysiert direkt die Fehlfaltung des normalen Prion-Proteins und treibt einen raschen Verlauf bis zum Tod innerhalb weniger Monate. Die Hypothese der prionartigen Ausbreitung (Spillantini, Braak und andere, in den 2010er Jahren) verallgemeinerte diesen Mechanismus auf alle übrigen — und lieferte die lange fehlende Erklärung dafür, warum jede dieser Krankheiten eine charakteristische anatomische Progression zeigt.
Die therapeutische Strategie im Feld hat sich auf das fehlgefaltete Protein als Angriffspunkt zugespitzt. Tofersen (2023) ist ein Antisense-Oligonukleotid, das SOD1 bei dem kleinen Anteil von ALS-Patienten mit dieser Mutation senkt; der Effekt ist moderat. Antisense-Oligonukleotid-Studien gegen Huntingtin (Tominersen) sind gescheitert. Anti-Tau-Antikörper und Anti-α-Synuclein-Antikörper laufen mit gemischten Ergebnissen. Hirnorganoid- und iPSC-abgeleitete Neuronenmodelle sowie eine KI-gestützte Wirkstoffsuche, die direkt auf den Strukturen fehlgefalteter Proteine ansetzt, beschleunigen die Pipeline. Das tiefere Rätsel — warum bestimmte Krankheiten bestimmte Neuronen treffen, obwohl die Maschinerie der Proteinfehlfaltung quer durch die Krankheiten so ähnlich ist — bleibt die zentrale ungelöste Frage. Für ALS, Chorea Huntington, FTD und Prionenerkrankungen gibt es zusammengenommen nach wie vor keine krankheitsmodifizierende Therapie, die diesen Namen verdient.