Proteinfehlfaltung in der Neurodegeneration

Was ein Protein tut, hängt an seiner Gestalt: Eine Kette von Aminosäuren faltet sich zu einer bestimmten dreidimensionalen Form, und erst diese Geometrie — nicht die Abfolge der Aminosäuren allein — verrichtet die Arbeit. Geht die Faltung schief, ist nicht bloß die Aktivität verloren. Die Fehlfaltung kann klebrige Flächen freilegen, die normalerweise sicher im Inneren des Moleküls stecken, und über sie haken sich die Kopien ineinander und verklumpen. Quer durch nahezu alle neurodegenerativen Erkrankungen kehrt dann dasselbe molekulare Muster wieder: Ein normalerweise lösliches Protein faltet falsch, aggregiert zu unlöslichen Fibrillen, wandert nach prionartigem Muster von Zelle zu Zelle und tötet die Zellen, in denen es sich anreichert. Amyloid-β und Tau bei Alzheimer. α-Synuclein bei Parkinson und der Lewy-Körperchen-Demenz. Huntingtin bei der Chorea Huntington. TDP-43 und SOD1 bei der ALS. Prion-Protein bei Creutzfeldt-Jakob. Klinisch unterscheiden sich diese Krankheiten, weil jede andere Neuronenpopulationen trifft; die Maschinerie darunter ist verdächtig ähnlich.

Die Aggregate teilen eine gemeinsame Struktur. Fehlgefaltete Ketten stapeln sich zu geordneten, sich selbst vermehrenden Fibrillen, dem Amyloid — eine Cross-β-Struktur, so stabil, dass sie den gewöhnlichen Entsorgungswegen der Zelle standhält, was mit erklärt, warum sie sich anhäuft. Den saubersten Einstieg bot die Chorea Huntington: eine autosomal-dominante CAG-Repeat-Expansion im Huntingtin-Gen, vollständig penetrant, mit Beginn typischerweise im mittleren Lebensalter, mit der charakteristischen Chorea — unwillkürlichen, tanzartigen Bewegungen —, kognitivem Abbau und psychiatrischen Auffälligkeiten; das fehlgefaltete Huntingtin tötet die mittleren Stachelneurone im Striatum. Die ALS (amyotrophe Lateralsklerose, Lou-Gehrig-Krankheit) ist heterogen: Motoneurondegeneration mit TDP-43-Pathologie in den meisten sporadischen Fällen; SOD1 bei 1–2 % — die Entdeckung, mit der 1993 die molekulare Ära des Feldes begann; und als häufigste genetische Ursache die Hexanukleotid-Repeat-Expansion in C9orf72, die auch mit der frontotemporalen Demenz in Verbindung steht. Die frontotemporalen Demenzen (FTD) mit ihren behavioralen, semantischen und progressiv non-fluenten Varianten, pathologisch von Tau oder TDP-43 getragen, überschneiden sich klinisch wie pathologisch mit der ALS. Der Grenzfall sind die Prionenerkrankungen (CJK, Kuru, letale familiäre Insomnie): Fehlgefaltetes Prion-Protein katalysiert unmittelbar die Fehlfaltung des normalen und treibt den Verlauf binnen Monaten zum Tod. Die Hypothese der prionartigen Ausbreitung (Spillantini, Braak und andere, in den 2010er Jahren) hat diesen Mechanismus auf alle übrigen verallgemeinert: Jedes fehlgefaltete Protein wirkt als Vorlage, die den gesunden Nachbarn die eigene Form aufzwingt, und die Verderbnis zieht langsam entlang anatomisch verbundener Schaltkreise durchs Gewebe — die lange fehlende Erklärung dafür, warum jede dieser Krankheiten eine charakteristische anatomische Progression nimmt. Wehrlos ist die Zelle dem nicht ausgeliefert: Chaperone falten geschädigte Proteine neu oder geleiten sie ab, und das Proteostase-Netzwerk, die Abbau- und Entsorgungsmaschinerie, die das Proteom überwacht, zerlegt und beseitigt, was nicht mehr zu retten ist. Nur erlahmt dieser Apparat mit dem Alter, die Fehlfaltung überholt die Reparatur, und dieses Ungleichgewicht erklärt zu einem guten Teil, warum es überwiegend Krankheiten des späteren Lebens sind.