Parkinson-Krankheit

Untergang der Dopamin-Neuronen der Substantia nigra, α-Synuclein-Lewy-Körperchen, motorische Trias aus Tremor, Rigor, Bradykinesie. Wenn Symptome auftreten, sind ~80 % bereits tot.

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Der Beitrag

1817 veröffentlichte der Londoner Chirurg James Parkinson den Essay on the Shaking Palsy und beschrieb sechs Patienten mit einem bis dahin unerkannten Syndrom: Ruhetremor, Rigor, Bradykinesie (Verlangsamung der Bewegung), Haltungsinstabilität. Die Krankheit, die seinen Namen trägt, betrifft heute weltweit rund 10 Millionen Menschen, und ihre Häufigkeit steigt mit dem Alter steil an; sie ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung nach Alzheimer. Ihr seltsamstes Merkmal ist das, was den Symptomen zugrunde liegt: bis die motorischen Zeichen erstmals auftauchen, sind rund 80 % der dopaminproduzierenden Neuronen in einem kleinen Mittelhirnkern bereits abgestorben. Noch seltsamer ist, dass der sichtbare Tremor oft das späte Kapitel ist — nichtmotorische Symptome, darunter der Verlust des Geruchssinns, Verstopfung und eine Schlafstörung, bei der Menschen ihre Träume körperlich ausagieren, können der Diagnose um ein Jahrzehnt oder mehr vorausgehen. Klinisch ist die Erkrankung das sichtbare Ende eines langen unsichtbaren Vorgangs.

Morbus Parkinson ist die kanonische Synucleinopathie: fortschreitende Degeneration der dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta, mit intrazellulären Lewy-Körperchen — Aggregaten fehlgefalteten α-Synucleins — als pathologischem Kennzeichen. Dieselbe Logik regiert Alzheimer und die Prionenerkrankungen: ein Protein, das die falsche Form annimmt und dann die Fehlfaltung seiner Nachbarn als Vorlage anstößt, von Zelle zu Zelle wie eine langsame Ansteckung. Während die pigmentierten Neuronen absterben, verblasst die Substantia nigra ("schwarze Substanz") buchstäblich — eine bei der Autopsie mit bloßem Auge sichtbare Veränderung. Das daraus folgende Dopamindefizit in den Basalganglien — dem Schaltkreis, der die beabsichtigte Bewegung auswählt und glättet — erzeugt die motorische Trias: Tremor, wenn ein Glied in Ruhe ist, zähen Rigor in den Muskeln und die verlangsamte, kleiner werdende Bewegung der Bradykinesie, neben der Haltungsinstabilität, die das Gleichgewicht mit fortschreitender Krankheit untergräbt. Dopamin gewichtet normalerweise das Verhältnis zwischen dem direkten Weg der Basalganglien, der Bewegung freigibt, und dem indirekten Weg, der sie unterdrückt; sein Wegfall lässt die Bremse dominieren — weshalb das am stärksten behindernde Zeichen nicht der Tremor ist, sondern die Bewegungsarmut. Der Beginn ist meist asymmetrisch — eine Hand, eine Seite —, und die Erkrankung wird danach eingeteilt, wie weit sich diese Beeinträchtigung ausbreitet. Wenn sich die Pathologie vom Hirnstamm zum Kortex ausbreitet (das Braak-Schema, das manchen Befunden zufolge im Darm beginnen und über den Vagusnerv aufsteigen könnte), entwickeln Patienten zunehmend kognitive Einschränkungen; die Lewy-Körperchen-Demenz sitzt auf demselben Krankheitsspektrum, mit ausgeprägter Kognitionsstörung und visuellen Halluzinationen neben den motorischen Symptomen. Genetik trägt in 10–15 % der Fälle (LRRK2, GBA, SNCA, PARK2 und andere); der Rest ist sporadisch, mit umweltbedingten Risikofaktoren (Pestizidkontakt, Schädel-Hirn-Trauma) und Schutzfaktoren (Koffein, Bewegung, Rauchen — letzteres ist keine Empfehlung), die eher hinweisend als bestimmend sind. Warum gerade die Dopamin-Neuronen sterben — die Frage der selektiven Vulnerabilität — bleibt nach einem Jahrhundert Forschung weitgehend unbeantwortet, auch wenn ihre langen, unmyelinisierten Axone und ihre hohe Stoffwechsellast die Hauptverdächtigen sind.

Warum jetztL-DOPA, 1967 eingeführt, ist nach wie vor die tragende Säule der Behandlung — das Gehirn wandelt es in das Dopamin um, das es selbst nicht mehr herstellen kann, und es verbessert die motorischen Symptome dramatisch. Doch es hält das Fortschreiten der Krankheit nicht auf, und über die Jahre wird das Ansprechen schmaler: Die Dosen wirken kürzer (Wearing-off), und am Wirkmaximum treten unwillkürliche, windende Bewegungen (Dyskinesien) auf. Die tiefe Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus oder des Globus pallidus internus — feine implantierte Elektroden, die hochfrequente Impulse abgeben — kann Jahre an Beweglichkeit zurückgeben, sobald die Medikation allein versagt, behandelt aber die Symptome und nicht den zugrunde liegenden Verlust. Gentherapie, Stammzell-Ansätze (Transplantation von iPSC-abgeleiteten Dopamin-Neuronen) und gegen α-Synuclein gerichtete Antikörper stehen in klinischen Studien; die Ergebnisse sind bislang bescheiden, und eine erwiesene krankheitsmodifizierende Therapie — etwas, das den Neuronenverlust aufhält oder umkehrt — existiert noch nicht. Die klinische Realität ist gegenüber 1967 kaum verändert: symptomatisches Management einer Krankheit, deren zugrunde liegende Biologie wir zwei Jahrhunderte nach Parkinsons Essay nach wie vor nicht aufhalten können.