Neurotransmitter

Anfang der 1960er Jahre hatte sich die psychopharmakologische Revolution längst vollzogen — Chlorpromazin (1952) gegen Psychosen, Imipramin (1957) gegen Depressionen, Meprobamat und die Benzodiazepine (1960) gegen Angst, Lithium (1949 wiederentdeckt) gegen Manie. Wie irgendeines dieser Mittel wirkte, wusste allerdings niemand: Die klinischen Effekte lagen offen zutage, die molekularen Mechanismen waren Vermutung. Den Durchbruch brachte 1957 Arvid Carlsson, ein schwedischer Pharmakologe in Lund. Reserpin, ein Blutdrucksenker, der als Nebenwirkung Depressionen auslöste, leert die Dopaminspeicher des Gehirns, und L-DOPA füllt sie wieder auf. Die Folgerung war epochal: Winzige Mengen bestimmter kleiner Moleküle entscheiden an den Synapsen über Stimmung und Bewegung. Carlsson teilte sich dafür später den Nobelpreis 2000, und das halbe Dutzend Moleküle, das den Großteil der Signalübertragung im Gehirn besorgt, ist in den sechs Jahrzehnten seither zur meistadressierten Proteinfamilie der gesamten Pharmakopöe geworden.

Neurotransmitter sind kleine Moleküle, die Neuronen an der Synapse freisetzen, um das Verhalten der nachgeschalteten Zelle zu ändern; sie zerfallen in wenige Klassen mit qualitativ verschiedenen Aufgaben. Den Großteil der schnellen Signalübertragung tragen die Aminosäuren: Glutamat, der dominierende erregende Transmitter, sitzt an rund 80 % der kortikalen Synapsen, GABA, der dominierende hemmende, an rund 15 %, und praktisch der gesamte Informationsfluss von Moment zu Moment läuft über die beiden. Die Monoamine — Dopamin (Motivation, Motorik, Belohnungsvorhersagefehler), Serotonin (Stimmung, Schlaf, Appetit; rund 90 % des Körperserotonins sitzen im Darm), Noradrenalin (Aktivierung, Kampf oder Flucht) und Histamin (Wachheit) — wirken modulierend statt primär: langsam und über ganze Neuronenpopulationen hinweg. Acetylcholin (Loewi 1921, der erste entdeckte Transmitter) versorgt die neuromuskuläre Endplatte und die kortikalen Aufmerksamkeitskreise, Neuropeptide (Endorphine, Oxytocin, Orexin) und das gasförmige Stickstoffmonoxid vervollständigen die Liste. Die Rezeptoren kommen in zwei Bauformen: ionotrop (ligandengesteuerte Ionenkanäle, schnell und direkt) und metabotrop (G-Protein-gekoppelt, langsam, dafür enorm verstärkend); die meisten Transmitter bedienen mehrere Untertypen — Serotonin mindestens 14, Acetylcholin die muskarinische und die nikotinische Familie, Dopamin die D1- und die D2-artigen. Abgeräumt wird das Signal über Wiederaufnahmetransporter (SERT ist das Ziel der SSRI, DAT das von Kokain und Amphetamin), über enzymatischen Abbau (die Acetylcholinesterase ist Angriffspunkt von Nervenkampfstoffen wie von Alzheimer-Medikamenten, die Monoaminoxidase Angriffspunkt der MAO-Hemmer) oder über Diffusion. Klinisch reicht das weit: Antidepressiva greifen an den Monoaminsystemen an, Antipsychotika blockieren Dopamin-D2 und Serotonin-5-HT2A, Benzodiazepine verstärken GABA-A, Stimulanzien heben kortikales Dopamin und Noradrenalin, Opioidanalgetika treffen die körpereigenen Opioidrezeptoren. Auffällig ist, dass die Freizeit-Pharmakologie weitgehend dieselben molekularen Ziele zu anderen Zwecken nutzt: Alkohol verstärkt GABA und hemmt Glutamat, Koffein blockiert Adenosin, Nikotin bindet an nikotinische ACh-Rezeptoren, Cannabis trifft CB1, Psychedelika binden an 5-HT2A.