Anfang der 1960er Jahre hatte die psychopharmakologische Revolution längst stattgefunden — Chlorpromazin (1952) gegen Psychosen, Imipramin (1957) gegen Depressionen, Meprobamat und die Benzodiazepine (1960) gegen Angst, Lithium (1949 wiederentdeckt) gegen Manie —, und doch wusste niemand, wie irgendeines dieser Mittel eigentlich wirkte: Die klinischen Effekte lagen offen, die molekularen Mechanismen blieben Vermutung. Der Durchbruch kam, als Arvid Carlsson, ein schwedischer Pharmakologe in Lund, 1957 zeigte, dass Reserpin — ein Blutdrucksenker, der als Nebenwirkung Depressionen auslöste — im Gehirn Dopamin entleert und dass L-DOPA es wieder ersetzen kann. Die Folgerung war epochal: Spezifische kleine Moleküle, in winzigen Mengen an Synapsen ausgeschüttet, steuern Stimmung und Bewegung. Carlsson erhielt später den Nobelpreis 2000, und das halbe Dutzend Moleküle, das den Großteil der Hirnsignalisierung trägt, ist in den sechs Jahrzehnten seither zur am stärksten beforschten Wirkstoffklasse der gesamten Pharmakopöe geworden.
Neurotransmitter sind kleine Moleküle, die Neuronen an Synapsen freisetzen, um die Aktivität der nachgeschalteten Zelle zu verändern, und sie zerfallen in wenige Klassen mit qualitativ unterschiedlichen Aufgaben. Die Aminosäuren tragen den Großteil der schnellen Signalisierung — Glutamat ist der dominierende erregende Transmitter (rund 80 % der kortikalen Synapsen), GABA der dominierende hemmende (rund 15 %), und nahezu der gesamte momentane Informationstransfer läuft über sie. Die Monoamine — Dopamin (Motivation, Motorik, Belohnungsvorhersagefehler), Serotonin (Stimmung, Schlaf, Appetit; rund 90 % des Körperserotonins sitzen im Darm), Noradrenalin (Erregung, Kampf-oder-Flucht) und Histamin (Wachheit) — wirken eher modulierend als primär, langsam über ganze Neuronenpopulationen hinweg, während Acetylcholin (Loewi 1921, der erste entdeckte Transmitter) die neuromuskuläre Endplatte und die kortikalen Aufmerksamkeitskreise steuert und Neuropeptide (Endorphine, Oxytocin, Orexin) sowie das gasförmige Stickstoffmonoxid die Liste vervollständigen. Rezeptoren teilen sich in zwei Architekturen: ionotrop (ligandengesteuerte Ionenkanäle, schnell und direkt) und metabotrop (G-Protein-gekoppelt, langsam, aber stark verstärkend), und die meisten Transmitter besitzen mehrere Rezeptor-Untertypen — Serotonin mindestens 14, Acetylcholin teilt sich in muskarinische und nikotinische Familien, Dopamin in D1- und D2-artige. Die Beendigung des Signals erfolgt über Wiederaufnahmetransporter (SERT ist das Ziel der SSRI, DAT das von Kokain und Amphetaminen), enzymatischen Abbau (Acetylcholinesterase ist Angriffspunkt sowohl für Nervenkampfstoffe als auch für Alzheimer-Medikamente; die Monoaminoxidase Angriffspunkt der MAO-Hemmer) oder Diffusion. Die klinischen Folgen sind enorm — Antidepressiva greifen an Monoaminsystemen an, Antipsychotika blockieren Dopamin-D2 und Serotonin-5-HT2A, Benzodiazepine verstärken GABA-A, Stimulanzien heben kortikales Dopamin und Noradrenalin, Opioidanalgetika treffen endogene Opioidrezeptoren —, und auffällig ist, dass die Freizeit-Pharmakologie weitgehend dieselben molekularen Ziele für andere Zwecke nutzt: Alkohol verstärkt GABA und hemmt Glutamat, Koffein blockiert Adenosin, Nikotin bindet an nikotinische ACh-Rezeptoren, Cannabis trifft CB1, und Psychedelika binden an 5-HT2A.
Rund ein Viertel aller vermarkteten Arzneimittel wirkt auf Neurotransmittersysteme, überwiegend über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren — die am dichtesten medikamentös belegte Proteinfamilie der Medizin. Die aktuelle Front bilden Psychedelika und psychedelisch abgeleitete Wirkstoffe: Psilocybin erhielt 2019 den FDA-Status „Breakthrough Therapy“ für therapieresistente Depression, die MDMA-assistierte Therapie steckt im Zulassungslimbus (Priority Review 2024 abgelehnt, eine Wiedervorlage wird erwartet), und Ketamin ist als Esketamin gegen Depression bereits zugelassen und wird breit off-label eingesetzt. GLP-1-Agonisten (Semaglutid, Tirzepatid) — ursprünglich für Diabetes, heute als Ozempic und Wegovy zur Gewichtsabnahme und zunehmend auch gegen Sucht — wirken über GLP-1-Rezeptoren, die zentrale Belohnungs- und Appetitkreise modulieren, und Orexin-Antagonisten (Suvorexant, Daridorexant) behandeln Schlafstörungen, indem sie das Wachheitssignal blockieren. Das volkstümliche Bild („zu wenig Serotonin macht Depression“, „Dopamin ist Lust“) bleibt hartnäckig vereinfacht, aber die zugrundeliegenden molekularen Ziele sind inzwischen nahezu atomar aufgelöst kartiert und liefern weiter klinisch bedeutsame Therapien.