mRNA-Plattformen

Am 11. Januar 2020 stellten chinesische Forscher die Genomsequenz von SARS-CoV-2 ins Netz. Binnen 48 Stunden hatte Moderna einen mRNA-Impfstoffkandidaten entworfen, der das virale Spike-Protein codiert; nach 66 Tagen bekam die erste Testperson in einer Phase-1-Studie die erste Dosis; nach 11 Monaten hatten die mRNA-Impfstoffe von Pfizer-BioNTech und Moderna die Notfallzulassung, hatten Phase-3-Studien an Zehntausenden abgeschlossen und gingen in die Massenverteilung. Die bis dahin schnellste Impfstoffentwicklung — gegen Mumps, in den 1960er-Jahren — hatte vier Jahre gedauert. Diese Verkürzung um eine Größenordnung war keine Notimprovisation, sondern die Vorführung einer technischen Plattform, an der seit den frühen 1990er-Jahren gearbeitet wurde. mRNA-Plattformen sind heute eine etablierte Klasse von Impfstoffen und Therapeutika; Anwendungen gegen Krebs, Influenza, RSV, Malaria, Tuberkulose und Autoimmunerkrankungen sowie zur Proteinersatztherapie sind in Entwicklung.

Ein mRNA-Impfstoff weist über synthetische Boten-RNA die patienteneigenen Zellen an, ein Zielprotein herzustellen — meist ein virales Antigen —, an dem das Immunsystem des Wirts dann trainiert und Antikörper- wie T-Zell-Antworten gegen den echten Erreger aufbaut. Die Bausteine der Plattform: Die mRNA-Sequenz ist auf menschliche Ribosomen codonoptimiert; modifizierte Nukleoside — die Entdeckung von Karikó und Weissman aus dem Jahr 2005, gewürdigt mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2023; in den COVID-Impfstoffen ist es N1-Methylpseudouridin — lassen die synthetische mRNA der Erkennung durch das angeborene Immunsystem entgehen und unversehrt an den Ribosomen ankommen; eine 5'-Kappe und ein 3'-Poly-A-Schwanz machen die Translation möglich; ein Lipid-Nanopartikel (LNP) trägt die mRNA nach der Injektion in den Muskel in Muskel- und antigenpräsentierende Zellen hinein. Der Fertigungsvorteil ist gewaltig: Während die Herstellung von Grippeimpfstoffen im Hühnerei Monate an befruchteten Eiern und an der Vermehrung lebender Viren verlangt, brauchen mRNA-Impfstoffe nur eine In-vitro-Transkriptionsreaktion (T7-RNA-Polymerase plus DNA-Vorlage), enzymatisches Capping und die Verkapselung im LNP — alles binnen Tagen auf Standardanlagen, und mehr Kapazität heißt schlicht: mehr Bioreaktoren. Katalin Karikó hielt jahrzehntelang gegen die Skepsis der Institutionen durch, bis ihre Nukleosid-Entdeckung von 2005 mit Drew Weissman das Problem der angeborenen Immunantwort löste; BioNTech (2008) und Moderna (2010) wurden um die Plattform herum gebaut, kommerziell zunächst mit Blick auf Krebsimpfstoffe, bevor COVID beschleunigte, was ohnehin fast fertig war. Jenseits von COVID reichen die Anwendungen quer durch Infektiologie und Onkologie: Krebsimpfstoffe (Modernas mRNA-4157 mit Pembrolizumab in Phase 3 gegen Melanome), Influenza (quadri- und pentavalente mRNA-Grippeimpfstoffe in späten Studien) und RSV (Modernas mRESVIA, FDA-Zulassung 2024). Selbstverstärkende mRNA kommt mit niedrigeren Dosen aus, und dieselbe LNP-Verabreichung wird für den Transport von CRISPR und für die zielgerichtete Onkologie weiterverwendet.