Epigenetik

Eineiige Zwillinge tragen dieselbe DNA-Sequenz. Ihre Leben laufen trotzdem auseinander — andere Krankheiten, andere Alterungsverläufe, andere Persönlichkeiten. Ein Teil davon geht auf die Umwelt zurück, ein erheblicher Teil aber auf echte biologische Unterschiede in der Genexpression zwischen den beiden. Wie soll das gehen, wenn die DNA identisch ist? Die Antwort heißt Epigenetik: ein System vererbbarer, aber umkehrbarer Veränderungen am Genom, die die Sequenz darunter nicht antasten und trotzdem erheblich verändern, wie sie gelesen und umgesetzt wird. Methylierungsmarken an Cytosinen, Modifikationen der Histonproteine und die Muster der Chromatin-Organisation legen gemeinsam eine zweite Erbschicht über den genetischen Code. Und da inzwischen von einigen Marken bekannt ist, dass sie über Generationen hinweg weitergereicht werden, kehrt hier ein Stück Lamarckismus zurück, den die orthodoxe mendelsche Genetik ausgeschlossen hatte.

Die epigenetische Regulation läuft über drei molekulare Mechanismen, die ineinandergreifen. Die DNA-Methylierung hängt Methylgruppen an Cytosin-Basen, vor allem an CpG-Dinukleotiden; ein methyliertes Cytosin ist in der Regel transkriptionell stillgelegt. Histon-Modifikationen — Acetylierungen, Methylierungen, Phosphorylierungen an den Proteinoktameren, um die die DNA gewickelt ist — öffnen oder schließen das umliegende Chromatin für die Transkriptionsmaschinerie, und ihre Kombinationsmuster sind so reichhaltig, dass man von einem Histon-Code spricht. Chromatin-Remodeling-Komplexe verschieben das Histon-DNA-Gerüst physisch und legen regulatorische Abschnitte frei oder decken sie zu. Die zelltypspezifischen Muster, die dabei entstehen, sind der Grund, warum deine Leber- und deine Nierenzellen bei identischer DNA völlig verschiedene Programme fahren. Conrad Waddingtons epigenetische Landschaft von 1957 hält diese fortschreitende Verengung im Bild fest: Differenzierende Zellen rollen eine sich verzweigende Fläche hinab, in immer engere Zellschicksale hinein.

Strittig ist, wie viel von dieser Markierung über Generationen hinweg vererbt wird. Die mitotische Vererbung — eine Zelle gibt ihren epigenetischen Zustand bei der Teilung an die Tochterzellen weiter — ist gut belegt und hält die Gewebeidentität fest. Umstrittener ist die transgenerationale Vererbung über die Keimbahn. Der sauberste Fall ist die genomische Prägung: Rund hundert menschliche Gene werden allein vom mütterlichen oder allein vom väterlichen Allel abgelesen, je nach einer herkunftsabhängigen Methylierung, die die embryonale Reprogrammierungswelle überdauert. Die Kohorte des niederländischen Hungerwinters, die 1944/45 im Mutterleib schwerer Unterernährung ausgesetzt war, zeigt noch Jahrzehnte später charakteristische Methylierungsmuster und ein erhöhtes Risiko für Stoffwechselerkrankungen. Michael Meaneys Ratten zeigen, dass sich mütterliche Fürsorge auf die Stressreaktivität der Nachkommen überträgt, und zwar über die Methylierung des Glucocorticoid-Rezeptor-Gens. Ob solche Effekte beim Menschen zu einem ernst zu nehmenden Vererbungskanal auswachsen, muss das nächste Jahrzehnt Epigenomforschung entscheiden. Der auffälligste Biomarker ist die epigenetische Uhr: Die Methylierung an bestimmten CpG-Stellen sagt das chronologische Alter auf wenige Jahre genau voraus, und geht diese Uhr vor, kündigt das unabhängig davon ein erhöhtes Sterberisiko an.