Depression & die Monoamin-Hypothese

1952 suchte der französische Marinearzt Henri Laborit ein Beruhigungsmittel für die Zeit vor der Operation, das die Atmung nicht dämpft; er gab Operationspatienten Chlorpromazin und bemerkte, dass sie ihrem eigenen Eingriff merkwürdig gleichgültig gegenüberstanden. Wenige Monate später probierten die französischen Psychiater Delay und Deniker den Stoff an psychiatrischen Patienten aus; binnen eines Jahres hatte das erste Antipsychotikum die Anstaltspsychiatrie von Grund auf verändert. Dieselbe Folge empirischer Zufallsfunde brachte innerhalb von fünf Jahren zwei weitere Substanzen hervor: Imipramin, ursprünglich ein Antihistaminikum, das der Psychiater Roland Kuhn 1957 an depressiven Patienten erprobte, und Iproniazid, ursprünglich ein Tuberkulosemittel, an dem eine stimmungsaufhellende Wirkung auffiel. Beide hoben die Monoaminspiegel im Gehirn. Anfang der 1960er Jahre stand die Monoamin-Hypothese der Depression: Ein Mangel an Monoamin-Neurotransmittern verursache die Depression, Antidepressiva glichen ihn aus. Sie war schlicht, mechanistisch plausibel, klinisch handlungsleitend — und im Wesentlichen falsch.

Mitte der 1960er Jahre fügte sich die klassische Monoamin-Hypothese zu einem sauberen Schluss aus der Zufallspharmakologie, die ihr vorausgegangen war: Antidepressiva hoben Serotonin, Noradrenalin oder Dopamin an; Reserpin, das diese Botenstoffe entleerte, löste mitunter depressive Episoden aus; postmortale Untersuchungen fanden veränderte Monoamin-Metaboliten. Der Depression lag ein Mangel an Monoamin-Neurotransmittern zugrunde, Antidepressiva glichen ihn aus — ein einfaches und klinisch handlungsleitendes Bild. Die SSRI, beginnend mit Fluoxetin 1987, wurden zur weltweit meistverordneten Klasse psychiatrischer Arzneimittel; in vielen einkommensstarken Ländern nehmen sie heute über zehn Prozent der Erwachsenen ein. Nur erwies sich die Hypothese als in wesentlichen Teilen unvollständig, und die Belege dafür kommen aus mehreren Richtungen. SSRI heben das synaptische Serotonin binnen Stunden, die klinische Wirkung setzt aber erst nach Wochen ein — der Anstieg selbst kann also nicht der unmittelbare Mechanismus sein. Tianeptin verstärkt die Serotonin-Wiederaufnahme, tut also das Gegenteil eines SSRI, und wirkt vergleichbar gut. Akute Tryptophan-Depletion löst bei remittierten Patienten mit Depression nicht zuverlässig einen Rückfall aus. Die systematische Übersicht von Moncrieff (2022) fand keinen belastbaren Zusammenhang zwischen Genen des Serotonin-Systems und der Anfälligkeit für eine Depression. Die Effektstärken-Metaanalysen von Kirsch und Cipriani zeigen reale, aber bescheidene Vorteile gegenüber Placebo, und rund ein Drittel der Patienten erfüllt nach mehreren angemessenen Therapieversuchen die Kriterien einer therapieresistenten Depression. Was an die Stelle tritt, ist unordentlicher und interessanter: Die Depression gilt heute als heterogen — mehrere biologisch verschiedene Subtypen (Neuroinflammation, Fehlregulation der HPA-Achse, BDNF-Defizite, glutamaterge Funktionsstörungen, Grübeln im Default Mode Network), die in ähnlicher Phänomenologie zusammenlaufen —, und Antidepressiva wirken vermutlich über nachgelagerte Effekte auf Neuroplastizität und den Umbau ganzer Schaltkreise, nicht über die direkte Anhebung der Monoamine. Ketamin liefert einen wichtigen Beleg dafür, dass antidepressive Wirkungen auch über nichtmonoaminerge Mechanismen entstehen können: Eine einmalige subanästhetische Dosis dieses NMDA-Rezeptor-Antagonisten wirkt binnen Stunden antidepressiv, auf einer Zeitskala, die sich mit einer Monoaminakkumulation nicht verträgt, mit rascher synaptischer Plastizität dagegen sehr wohl. Und Psychotherapie ist bei leichter bis mittelgradiger Depression ebenso wirksam wie Medikation und verhindert Rückfälle besser, was denselben Schluss stützt: Ein großer Teil der therapeutischen Arbeit liegt im Umbau der Schaltkreise.