Im Jahr 1952 verabreichte der französische Marinearzt Henri Laborit — auf der Suche nach einem präoperativen Sedativum, das die Atmung nicht dämpft — chirurgischen Patienten Chlorpromazin und beobachtete, dass sie seltsam gleichgültig gegenüber ihrer Operation wurden. Innerhalb weniger Monate probierten die französischen Psychiater Delay und Deniker das Mittel an psychiatrischen Patienten aus. Innerhalb eines Jahres hatte das erste Antipsychotikum die Anstaltsmedizin umgekrempelt. Binnen fünf Jahren brachte derselbe zufällige empirische Strang auch Imipramin hervor (ursprünglich ein Antihistaminikum; der Psychiater Roland Kuhn probierte es 1957 an depressiven Patienten) sowie Iproniazid (ursprünglich ein Tuberkulosemittel, bei dem stimmungsaufhellende Wirkung auffiel). Beide hoben die Monoaminspiegel im Gehirn an. In den frühen 1960er Jahren hatte sich die Monoamin-Hypothese der Depression auskristallisiert: Depression entstehe durch einen Mangel an Monoamin-Neurotransmittern, Antidepressiva wirkten, indem sie ihn ausglichen. Die Hypothese war schlicht, mechanistisch plausibel, klinisch handlungsleitend — und im Wesentlichen falsch.
Die klassische Monoamin-Hypothese trat Mitte der 1960er Jahre als saubere Schlussfolgerung aus der vorausgegangenen Zufallspharmakologie auf den Plan: Antidepressiva hoben Serotonin, Noradrenalin oder Dopamin; Reserpin, das diese Botenstoffe entleerte, löste mitunter depressive Episoden aus; postmortale Studien zeigten veränderte Monoamin-Metaboliten. Depression war ein Mangel an Monoamin-Neurotransmittern, Antidepressiva glichen ihn aus, das Bild war einfach und klinisch handlungsleitend. SSRI, beginnend mit Fluoxetin im Jahr 1987, wurden zur weltweit am häufigsten verschriebenen Klasse psychiatrischer Medikamente — die Raten liegen in vielen einkommensstarken Ländern heute über zehn Prozent der Erwachsenen. Das Problem: Die Hypothese erwies sich als im Wesentlichen unzureichend. Die Belege kommen aus mehreren Richtungen. SSRI heben synaptisches Serotonin innerhalb von Stunden, die klinische Wirkung tritt aber erst nach Wochen ein — der proximate Mechanismus kann also nicht der Anstieg selbst sein. Tianeptin verstärkt die Serotonin-Wiederaufnahme (das Gegenteil eines SSRI) und ist vergleichbar wirksam. Akute Tryptophan-Depletionsversuche bei remittierten depressiven Patienten lösen Rückfälle nicht zuverlässig aus. Die systematische Übersicht von Moncrieff (2022) fand keinen robusten Zusammenhang zwischen Genen des Serotonin-Systems und der Anfälligkeit für Depression. Effektstärken-Metaanalysen von Kirsch und Cipriani zeigen reale, aber bescheidene Vorteile gegenüber Placebo; rund ein Drittel der Patienten erfüllt nach mehreren angemessenen Versuchen die Kriterien einer therapieresistenten Depression. Der Ersatz ist unordentlicher und interessanter. Die heutige Sichtweise lautet: Depression ist heterogen — mehrere biologische Subtypen (Neuroinflammation, HPA-Achsen-Dysregulation, BDNF-Defizite, glutamaterge Funktionsstörungen, Default-Mode-Rumination), die in ähnlicher Phänomenologie zusammenlaufen —, und Antidepressiva wirken vermutlich über nachgelagerte Effekte auf Neuroplastizität und Schaltkreis-Reorganisation, nicht über eine direkte Anhebung der Monoamine. Der stärkste Einzelbeleg dafür ist Ketamin: Eine einmalige subanästhetische Dosis dieses NMDA-Rezeptor-Antagonisten erzielt innerhalb von Stunden eine rasche antidepressive Wirkung — auf einer Zeitskala, die mit Monoaminakkumulation unvereinbar, mit rascher synaptischer Plastizität aber vereinbar ist. Psychotherapie ist bei leichter bis mittelgradiger Depression vergleichbar wirksam wie Medikation und besser darin, Rückfälle zu verhindern — was die Sicht stützt, dass die schaltkreisbezogene Reorganisation einen großen Teil der therapeutischen Arbeit leistet.
Die nächste Generation von Antidepressiva ist absichtlich nicht mehr monoaminzentriert. Esketamin (Spravato, FDA-Zulassung 2019) erzeugt bei therapieresistenter Depression über NMDA-Rezeptor-Antagonismus rasche antidepressive Effekte, mit messbarem Nutzen binnen Stunden und Wirkdauer über Wochen. Psilocybin hat in Phase-2b-Studien zur therapieresistenten Depression substanzielle klinische Effekte gezeigt; Phase 3 läuft, eine FDA-Zulassung wird gegen Ende der 2020er Jahre erwartet. Der mutmaßliche Mechanismus ist ein vorübergehender hyperplastischer Zustand während der Substanzerfahrung, der ein therapeutisches Fenster öffnet, in dem Psychotherapie verfestigte Muster reorganisieren kann. Brexanolon und Zuranolon behandeln postpartale Depression über GABA-A-Modulation; transkranielle Magnetstimulation wird bei therapieresistenten Fällen inzwischen von Krankenkassen erstattet. Die populärpsychiatrische Erzählung — Depression sei niedriges Serotonin, Antidepressiva höben es an — ist im Wesentlichen überholt; ein einzelner Nachfolger hat sich nicht durchgesetzt, und die kommende Dekade aus Psychedelika-, Neurostimulations- und entzündungsorientierten Studien wird das Bild erneut umformen.