Warum altern wir? Die Frage geht tiefer, als sie klingt. Evolutionär ist Altern keine Eigenschaft, die die natürliche Selektion offensichtlich hervorbringen sollte — Organismen, die nicht verfallen, hinterließen bei sonst gleichen Bedingungen mehr Nachkommen. Und doch zeigt fast alles vielzellige Leben einen fortschreitenden Verfall, der in den Tod mündet, mit charakteristischen artspezifischen Lebensspannen von Tagen (Eintagsfliegen) bis zu Jahrhunderten (Grönlandhaie, Langlebige Kiefern). Die moderne Theorie des Alterns — über das zwanzigste Jahrhundert hinweg von Peter Medawar, George Williams und Tom Kirkwood zusammengesetzt — erklärt, warum die Selektion das Altern zulässt; die zeitgenössische Alternsbiologie konzentriert sich darauf, wie es molekular und zellulär abläuft, und zunehmend darauf, ob und wie es sich verlangsamen lässt. Die Arbeit The Hallmarks of Aging von 2013 (López-Otín et al.) verdichtete Jahrzehnte Forschung zu einer Taxonomie von neun (später zwölf) verflochtenen Prozessen und machte die Alternsbiologie zu einer der aktivsten Forschungsfronten der Medizin.
Die evolutionäre Theorie des Alterns ruht auf drei verbundenen Ideen: Medawars Mutationsakkumulation (1952) — die Selektion verliert mit dem Alter an Kraft (der größte Teil der Reproduktion ist bis zur Lebensmitte gelaufen), sodass schädliche Mutationen, deren Wirkung erst spät einsetzt, weniger streng ausgemerzt werden; Williams' antagonistische Pleiotropie (1957) — Allele, die in der Jugend der Reproduktion nützen, im Alter aber dem Überleben schaden, können positiv selektiert werden, weil die Fitnessgewinne in der Jugend die Verluste im Alter überwiegen; und Kirkwoods Disposable-Soma-Theorie (1977) — die Selektion verteilt begrenzte Ressourcen zwischen Reproduktion und somatischer Erhaltung so, dass der lebenslange Reproduktionserfolg maximiert wird, und opfert dafür einen Teil der Erhaltung. Die molekularen Kennzeichen des Alterns (López-Otín et al. 2013, aktualisiert 2023) benennen zwölf verflochtene Prozesse: genomische Instabilität durch akkumulierende DNA-Schäden; Telomerverkürzung, weil die Chromosomenenden mit jeder Teilung kürzer werden; epigenetische Veränderungen in DNA-Methylierungsmustern und Histonmarkierungen; Verlust der Proteostase und gestörte Makroautophagie in der Proteinqualitätskontrolle; entgleiste Nährstoffsensorik (verändertes Signalisieren über Insulin/IGF-1, mTOR, AMPK, Sirtuine — das am ehesten beeinflussbare Kennzeichen); mitochondriale Dysfunktion; zelluläre Seneszenz mit dem seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp, der entzündungsfördernde Faktoren ausschüttet; Stammzellerschöpfung; Inflammaging; chronische Entzündung; und Dysbiose im Darmmikrobiom. Diese Kennzeichen hängen miteinander zusammen — Telomerverkürzung löst Seneszenz aus, seneszente Zellen erzeugen Entzündung, Entzündung treibt weitere Schäden voran, mitochondrialer Funktionsverlust beeinträchtigt die Proteostase — und alle wesentlichen lebensverlängernden Eingriffe in Modellorganismen treffen genau diese Pfade. Die Kalorienrestriktion (~30 % weniger ohne Mangelernährung) verlängert die Lebensspanne bei Hefen, Würmern, Fliegen, Mäusen und teilweise bei Primaten über die Wege der Nährstoffsensorik; Rapamycin (ein mTOR-Inhibitor) verlängert die Lebensspanne bei Mäusen, selbst wenn man erst im mittleren Alter beginnt; Metformin (wirkt auf AMPK) wird beim Menschen getestet (TAME-Studie); Senolytika (Dasatinib + Quercetin, Navitoclax, Fisetin) töten gezielt seneszente Zellen ab und verlängern bei Mäusen die Gesundheitsspanne; und die Yamanaka-Faktor-Reprogrammierung (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, partiell exprimiert) kann bei Mäusen einige Alterskennzeichen rückgängig machen, wobei Protokolle zur Teilreprogrammierung eine aktive Forschungsfront sind.
Das Altern wird zunehmend als bearbeitbares medizinisches Problem behandelt, nicht mehr als unvermeidliche Hintergrundbedingung. Das NIH National Institute on Aging finanziert inzwischen umfangreich Geroscience-Forschung, deren Ziel es ist, den Alterungsvorgang selbst zu verändern statt einzelne altersbedingte Krankheiten einzeln anzugehen, und große kommerzielle Akteure (Altos Labs mit über 3 Mrd. $ Finanzierung 2022, Schwerpunkt zelluläre Reprogrammierung, Calico unter Alphabet, Unity Biotechnology bei Senolytika, Retro Biosciences bei Reprogrammierung) sind ins Feld eingestiegen. Auf dem FDA-Pfad bewegen sich Rapamycin und Metformin (Off-Label-Anwendung verbreitet, große RCTs laufen), Senolytika (mehrere Phase-2-Studien) und NAD+-Vorstufen (NMN, NR — als Nahrungsergänzungsmittel beliebt, Evidenz mäßig), und epigenetische Uhren (Horvath, GrimAge, PhenoAge, DunedinPACE) werden zunehmend als Surrogatendpunkte verwendet. Die ehrliche heutige Einschätzung lautet: für keine Intervention am Menschen ist bisher belegt, dass sie die maximale Lebensspanne verlängert, mehrere verlängern plausibel die Gesundheitsspanne, und ob das Altern in diesem Jahrhundert zu einem ernsthaft modifizierbaren Zustand wird, gehört zu den größten offenen praktischen Fragen der Biologie.