Altern & Seneszenz

Warum altern wir? Die Frage reicht tiefer, als sie klingt. Evolutionär betrachtet ist Altern nichts, was die natürliche Selektion naheliegenderweise hervorbringen würde — Organismen, die nicht verfallen, hinterließen bei sonst gleichen Bedingungen mehr Nachkommen. Und doch verfällt fast alles vielzellige Leben fortschreitend bis zum Tod, mit charakteristischen, artspezifischen Lebensspannen von Tagen (Eintagsfliegen) über Jahrhunderte (Grönlandhaie) bis zu Jahrtausenden (Langlebige Kiefern). Die moderne Theorie des Alterns, über das 20. Jahrhundert hinweg von Peter Medawar, George Williams und Tom Kirkwood zusammengetragen, erklärt, warum die Selektion das Altern überhaupt durchgehen lässt. Die heutige Alternsbiologie fragt dagegen, wie es molekular und zellulär abläuft — und zunehmend, ob und wie es sich bremsen lässt. Die Arbeit The Hallmarks of Aging (López-Otín et al., 2013) presste Jahrzehnte Forschung in eine Taxonomie von neun, später zwölf ineinandergreifenden Prozessen und machte die Alternsbiologie zu einer der aktivsten Forschungsfronten der Medizin.

Die evolutionäre Theorie des Alterns ruht auf drei zusammenhängenden Gedanken. Medawars Mutationsakkumulation (1952): Die Selektion verliert mit dem Alter an Kraft, weil der größte Teil der Fortpflanzung bis zur Lebensmitte gelaufen ist — schädliche Mutationen, die sich erst spät auswirken, werden deshalb weniger scharf ausgemerzt. Williams' antagonistische Pleiotropie (1957): Allele, die in der Jugend der Fortpflanzung nützen, im Alter aber dem Überleben schaden, können positiv selektiert werden, weil der Fitnessgewinn in jungen Jahren die Verluste im Alter überwiegt. Kirkwoods Disposable-Soma-Theorie (1977): Die Selektion teilt begrenzte Ressourcen so zwischen Fortpflanzung und Körpererhalt auf, dass der lebenslange Fortpflanzungserfolg maximal wird, und opfert dafür einen Teil des Erhalts. Auf der molekularen Ebene benennen die Kennzeichen des Alterns (López-Otín et al. 2013, aktualisiert 2023) zwölf ineinandergreifende Prozesse. Mehrere davon kehren im Folgenden immer wieder: genomische Instabilität und Telomerverkürzung, während DNA und Chromosomenenden zerfallen; entgleiste Nährstoffsensorik (die Signalwege von Insulin/IGF-1, mTOR und AMPK — das am ehesten beeinflussbare Kennzeichen); mitochondriale Dysfunktion; und die zelluläre Seneszenz, deren seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp jene entzündungsfördernden Faktoren ausschüttet, die hinter der altersbedingten chronischen Entzündung stehen. Die Kennzeichen greifen ineinander — Telomerverkürzung löst Seneszenz aus, seneszente Zellen erzeugen Entzündung, Entzündung richtet weiteren Schaden an, nachlassende Mitochondrien untergraben die Proteostase — und alle wesentlichen lebensverlängernden Eingriffe an Modellorganismen setzen genau hier an. Die Kalorienrestriktion verlängert über die Wege der Nährstoffsensorik das Leben von Hefen, Würmern, Fliegen und Mäusen; Rapamycin, ein mTOR-Hemmer, verlängert es bei Mäusen selbst dann, wenn man erst im mittleren Alter beginnt; Metformin wird am Menschen geprüft (TAME); Senolytika töten gezielt seneszente Zellen und verlängern bei Mäusen die Gesundheitsspanne; und die Yamanaka-Faktor-Reprogrammierung kann bei Mäusen einige Alterskennzeichen zurückdrehen, wobei Protokolle zur Teilreprogrammierung derzeit die aktive Front bilden.